Личная жизнь Джесси Айзенберга стала предметом заинтересованности многих зрителей сразу после выхода картины «Социальная сеть». Он был не очень готов к обрушившейся на него популярности, и чтобы справиться с таким стрессом, даже обратился за помощью к психоаналитикам. Видимо, для Джесси, страдающего депрессивным расстройством и паническими атаками, это было серьезным испытанием. Но его характер помог ему справиться с ролью Марка Цукерберга, которую он исполнил в фильме. Несмотря на то, что актер стал настоящей знаменитостью, он сохранил стеснительность и остался очень приятным в общении человеком. За эту работу Джесси Айзенберг был номинирован сразу на три серьезных премии – «Оскар», «Золотой глобус» и Британской академии кино. Интересно, что до съемок, по словам актера, он почти ничего не знал о Цукерберге, а после выхода картины на экраны, ему пришлось однажды встретиться с прототипом своего персонажа, и Джесси был поражен, что Марк в жизни такой же застенчивый, как и он сам.

Следующим фильмом, не менее успешным для актера, стала картина «Успеть за 30 минут». Несмотря на свою успешность, Джесси не заболел звездной болезнью, и это не отразилось на его отношении к жизненным ценностям. В течение десяти лет актер встречался с художницей Анной Страут, которая была на шесть лет его старше, и так же, как он не стремилась к публичности. Они познакомились на съемках фильма «Императорский клуб». Анна Страут работала простой ассистенткой, но это нисколько не смущало Джесси, он никогда не оценивал девушек за их звездность, а всегда предпочитал таких же простых, каким актер считает и себя.

Совсем недавно в личной жизни Джесси Айзенберга появилась другая девушка – тоже актриса, известная по фильму Тима Бертона «Алиса в стране чудес» Миа Васиковска. Их роман начался во время совместной работы над картиной «Двойник». Джесси очень нежно отзывается о своей новой подруге и высоко оценивает ее профессионализм. По мнению Айзенберга, Миа была очень убедительна в фильме, великолепно передавая все аспекты характера своей героини – загадочность и притягательность. Австралийскую актрису нельзя назвать красавицей в современном понимании этого слова. Она не обладает яркой внешностью, но именно такие девушки привлекают актера. В личной жизни Джесси Айзенберг скромный и немного замкнутый, и предпочитает таких же, как он сам особ.